Barretts esofagus

Slemhinnan i esofagus består normalt av ett skivepitel. Vid Barretts esofagus (Barretts metaplasi) är detta ersatt av ett körtelepitel i den distala delen av esofagus (Se endoskopibilder).

Tillståndet är starkt associerat med kronisk refluxsjukdom (GERD) och orsakas av en kronisk, gastroesofageal reflux av maginnehåll. Reflux skadar normalt epitelet i esofagus och stimulerar till läkning genom bildande av körtelepitelmetaplasi, som ersätter skivepitelet.

Detta epitel är mer syraresistent än det normala skivepitelet, men är predestinerat till att utveckla genetiska förändringar som, i sin tur, kan ge upphov till olika cellförändringar som kan övergå i cancer. Man antar att det är stamceller, som finns i den basala delen av esofagusmukosan, som aktiveras och delar sig med bildning av körtelrörsslemhinna.

Nästan alla patienter med Barretts esofagus har ett hiatushernia enligt Cameron som fann hiatushernia med en storlek på över 2 cm hos 96 % av patienterna [16]. Dessa hade en utbredning av metaplasin på i genomsnitt 6,5 cm. Även de med kortsegment Barretts esofagus (med en utbredning på i genomsnitt 1,4 cm) hade hernia i en frekvens på 72 % jämfört med en kontrollgrupp med och utan esofagit som hade hernia i 42 % av fallen. Storleken av hiatushernia tilltog också med tilltagande utbredning av metaplasin.

Intestinal metaplasi

Den metaplastiska slemhinnan vid Barretts esofagus är en specialform av körtelepitel, med cylinderepitelutseende, som har specifika immunohistologiska drag som påminner om körtelepitelet i magsäck, tunntarm och tjocktarm. Redan vid slutet av 1980-talet kunde man visa att det var intestinal metaplasi som var den slemhinneförändring som kunde övergå i adenokarcinom [17]. Det är således denna intestinala metaplasi som är den viktigaste bakomliggande faktorn vid uppkomsten av adenokarcinom i den distala delen av esofagus [18, 19]. Tre olika former används för att beskriva utbredning av metaplasi i den distala delen av esofagus, se Faktaruta.

Figur 1: Endoskopibild som visar Barretts esofagus. (Foto: Ervin Tóth, Universitetssjukhuset MAS, Malmö.)

Endoskopisk bild av kortsegment Barretts esofagus

Figur 2: Endoskopibild kortsegment Barretts esofagus med en tunga av körtelrörsslemhinna. (Foto: Ervin Tóth, Universitetssjukhuset MAS, Malmö.)

Ett nytt sätt att beskriva utbredning av Barretts metaplasi har tagits fram av IWGCO (International Working Group for the Classification of Oesophagitis) och presenterades slutgiltigt vid UEGW i Prag september 2004. Man utgår från en exakt identifikation av den esofagogastriska övergången vid uppdragandet av endoskopet. Det är viktigt att man exsufflerar luften i ventrikeln så att man kan följa de gastriska vecken upp i kardia.

Man mäter dels längden av den cirkulära utbredningen av körtelrörsslemhinnan i centimeter, C-värdet, dels den mest proximala utbredningen av körtelrörstungan för att kunna få fram den totala utbredningen av körtelrörsslemhinnan, M-värdet.

Man kan exempelvis beskriva utbredningen av metaplasin på följande sätt: C 3,0 M 5,5, vilket innebär en cirkulär utbredning av metaplasin på 3 cm med en total utbredning på 5,5 cm, eftersom det finns en eller flera tungor av körtelrörsslemhinna som sträcker sig proximalt om den cirkulära metaplasin.

Förekomst av Barretts esofagus

Incidensen av Barretts esofagus anses vara ca 10 % hos patienter med GERD och ca 1 % hos alla de patienter som blir föremål för en endoskopisk utredning. Totalt sett är incidensen 10–12 per 100 000 vuxna individer [21]. Det har uppskattats att för varje fall av diagnostiserad Barretts esofagus finns det i Storbritannien 19 fall i samhället som är odiagnostiserade [21].

Figur 3: Prevalens av Barretts esofagus (modifierat efter [22]).

Prevalensen för kortsegment Barretts esofagus är högre än för mer utbredd metaplasi [25] (figur). Prevalensen av dysplasi var emellertid två gånger större vid långsegment Barretts esofagus jämfört med kortsegment Barretts esofagus och 4 gånger större än vid ultrakort-segment Barretts esofagus.

Figur 4: Prevalens och frekvens av dysplasi med 95 % ki vid olika typer av Barretts esofagus hos 889 patienter som genomgick endoskopi med biopsi. Den totala prevalensen var 13,2 %. Modifierad efter [25].

Diagnostik av Barretts esofagus

För att adekvat kunna bedöma utbredning av Barretts esofagus måste övergången mellan distala esofagus och proximala delen av ventrikeln identifieras. Endoskopiska landmärken är dels övergången mellan skiv- och körtelepitel, den så kallade Z-linjen, dels där kardia börjar. Kardias proximala del utgörs av det område där man ser att de gastriska vecken börjar i övergången mellan esofagus och ventrikeln (figur).  När Z-linjen och kardias proximala begränsning inte är på samma nivå föreligger körtelepitelomvandlad slemhinna i den distala delen av esofagus. Om patienten har ett hiatushernia kan det emellertid vara svårt att avgöra var kardia börjar.

Figur 5: Z-linjen utgör övergången mellan skiv- och körtelepitel. Kardias proximala del är det område där de gastriska vecken börjar i övergången mellan esofagus och ventrikeln. Figuren visar körtelrörsmetaplasi på drygt 1 cm längd, eftersom Z-linjen ligger proximalt om den gastroesofageala övergången.

Utbredningen av Barretts esofagus kan vara från någon millimeter till flera centimeter upp i den distala delen av esofagus (Figurer). Länge användes ett arbiträrt kriterium och utbredningen av metaplasi från kardia skulle vara minst 3 cm upp i esofagus [28]. I många år identifierades därför Barretts esofagus endast när endoskopisten såg en tydlig utbredning.

Figur 8: Kortsegment Barretts esofagus, utbredning 1-3 cm.

Figur 9: Ultrakortsegment Barretts esofagus, utbredning mindre än 1 cm.

Figur 7: Långsegment Barretts esofagus, utbredning över 3 cm.   

Det är den intestinala metaplasin med bägarceller som tilldragit sig det största intresset och är den metaplasi som kan övergå i adenokarcinom. Denna slemhinnemetaplasi går inte att identifiera utifrån det makroskopiska fyndet vid endoskopi [32].

Kronisk GERD är en betydande riskfaktor, vilket har visats av Lagergren och medarbetare (Figur) [19]. Bland patienter med långvarig GERD och svåra symtom var odds ratio för att utveckla adenokarcinom 43,5 (95 % ki 18,3– 103,5). Ytterligare en riskfaktor var övervikt i kombination med svår GERD.

Figur 14: Riskökning (odds ratio) för adenokarcinom vid Barretts esofagus i förhållande till symtomfrekvens och duration av GERD. Modifierad efter [19].

Patienter med Barretts esofagus har ofta mycket lindriga GERD-symtom, eller inga alls. Det är först vid svårare former av långsegment Barretts esofagus, med utveckling av ulceration eller striktur i övergångszonen mellan metaplasi och skivepitel i esofagus, som svåra symtom uppträder. Bakomliggande faktorer vid Barretts esofagus är:

• Kraftigt nedsatt LES-tryck
• Reducerad esofagus-clearance-funktion
• Reflux av saltsyra, eventuellet i kombination med hypersekretion av saltsyra
• Gallreflux

Behandling av Barretts esofagus

Behandling av patienter med Barretts esofagus går framför allt ut på att behandla de symtom som orsakas av GERD. Därutöver är ett viktigt mål att reducera risken för komplikationer och, om möjligt, försöka påverka metaplasiområdet, se Faktaruta. Huruvida behandling med syrahämmande läkemedel påverkar den genetiska utvecklingen av Barretts esofagus vet man ännu inte.

Men effektiv syrahämning med PPI leder till en ökad epitelial celldifferentiering och reducerad proliferationsaktivitet och antyder att behandling med PPI är av godo även i denna situation [45]. Intressant är också att selektiva cyklooxygenas-2-(COX-2)hämmare kan förhindra cellproliferation in vitro [46].

Protonpumpshämmare (PPI) leder till en minskad exposition i den distala delen av esofagus för både saltsyra och galla [48]. För att uppnå detta kan det behövas en högre dos av PPI än den som används normalt. Sannolikt är det bättre att ge PPI uppdelad på två dostillfällen eftersom man då får en bättre syrahämning under hela dygnet [49]. Det kan också vara aktuellt att kontrollera terapisvaret med 24-timmars pH-undersökning, antingen med en gastrisk pH- eller esofagus-pH-bestämning, eller helst med en kombination av båda registreringarna.

Huruvida långtidsbehandling med PPI kan leda till en tillbakagång av metaplasi är fortfarande inte klarlagt. Några studier har antytt detta medan andra studier inte har kunnat påvisa någon positiv effekt av PPI på metaplasiområdets utbredning [50, 51]. Antirefluxoperation utförd i form av fundoplikation tycks inte skydda mot utveckling av Barretts esofagus eller dess progression till dysplasi och cancer [52]. De behandlingsalternativ som finns framgår av faktarutan.

Uppföljning av patienter med Barretts esofagus

Flera vårdprogram har tagits fram och dessa uppföljningsprogram bygger på det faktum att Barretts esofagus är ett premalignt tillstånd, att incidensen av adenokarcinom i esofagus ökar, att dysplasi föregår utveckling till cancer och att upptäckt av dysplasi eller tidiga former av adenokarcinom ger avsevärt bättre överlevnadsprognos. En nackdel är emellertid att vårdprogrammen inte är validerade i prospektiva undersökningar. Det diskuteras för närvarande mycket om man över huvud taget ska följa upp patienter med Barretts esofagus.

Har vi resurser för detta och vad blir vinsten för denna patientgrupp? Tyvärr är det endast en mindre del av patienterna med adenokarcinom i den distala delen av esofagus som har en känd Barretts esofagus. När man bestämmer sig för att följa upp en patient som har en verifierad Barretts esofagus med intestinal metaplasi måste flera faktorer uppfyllas, om kontroll med regelbundna gastroskopier över huvud taget ska ske. Både patientens ålder och histopatologiskt fynd från biopsi är viktiga faktorer. En övre åldersgräns är ca 70 år om patienten inte har någon dysplasi i PAD.