Protonpumpshämmare

Protonpumpshämmare (PPI, proton pump inhibitor) introducerades i slutet av 1980-talet. Substituerade benzimidazoler, som omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol samt esomeprazol, utgör en grupp av mycket potenta syrasekretionshämmande medel.

Alla PPI är svaga baser med ett pKa mellan 4 och 5. PPI koncentreras efter upptag genom protonering i de sura sekretoriska canaliculi i parietalcellen och förhindras att diffundera tillbaka. I canaliculi transformeras PPI till sulfenamid och reagerar kovalent med en svavelvätegrupp på cysteindelen av H+, K+-ATPas, protonpumpen, i slutsteget av saltsyrans bildning i ventrikeln [74] (figur). Denna hämning är oberoende av stimuleringstyp. PPI är betydligt mer potenta hämmare av syrasekretionen än H2-blockerare.

Figur 11: Schematisering av de principiella stegen för hämning av protonpumpen. PPI diffunderar från blodet och kocentreras i canaliculi på grund av protonisering, koverteras till den aktiva sulfenamiden, som hämmar H+, K+ -ATPas. Sulfenamiden reagerar med en sulfhydrylgrupp i alfasubenheten av H+, K+ -ATPas och bildar en inaktiv kovalent bindning. Två sulfenamidmolekyler reagerar med varje alfasubenhet vid enzymhämningen. Modifierat från [74].

PPI binds endast till aktiva protonpumpar, som producerar saltsyra och sparar de inaktiva pumpar som finns i parietalcellens cytosol i tubulovesiklar. Syrasekretionen kommer tillbaka först när H+, K+-ATPas i parietalcellerna har nysyntetiserats, och detta tar upp till 72 timmar efter sista dosen av PPI. På senare tid har man även funnit att en viss återbildning, dvs. reaktivering, av protonpumpen kan ske.

H2-blockerarna var under slutet av 1970-talet fram till den tidpunkt då protonpumpshämmarna lanserades den läkemedelsgrupp som dominerade behandlingen av GERD. Numera används de endast vid lindriga, övergående besvär och framför allt vid icke-erosiv refluxsjukdom.

Åtskilliga studier har i jämförelse med placebo visat att H2-blockerare ger en terapeutisk vinst på upp till 25 % i förhållande till placeboläkning av esofagit, medan protonpumpshämmare ökar vinsten till mellan 60 och 75 % [72]. Endast hälften av patienterna som får H2-blockerare blir symtomfria efter 6–12 veckors behandling [73]. Anledningen till detta är att H2-blockerare är sämre på att höja intragastriskt pH till > 4 [67] (figur).

Figur 10: Antal timmar med intragastriskt pH > 4 för olika läkemedel vid GERD. O60 = omeprazol 60 mg x 1, O30 = omeprazol 30 mg x 1, O20 = omeprazol 20 mg x 1, R300 = ranitidin 300 mg på kvällen, R150 = ranitidin 150 mg på kvällen, F40 = famotidin 40 mg på kvällen, C800 = cimetidin 800 mg på kvällen och ANT = antacida 150 mmol 7 gånger dagligen. Modifierat från [67].

Omeprazol var det första läkemedlet i denna grupp av syrahämmare som togs fram, och det finns en mycket omfattande klinisk dokumentation. Omeprazol har testats med avseende på syrahämning, utläkning av esofagit, symtomeliminering, påverkan på livskvalitet samt klinisk nytta i olika hälsoekonomiska undersökningar.

Effektdurationen av omeprazol är 3–5 dygn efter engångsdos, och effekten på saltsyrasekretionen är dosberoende. Senast i raden av PPI är esomeprazol som är S-isomeren av omeprazol. Esomeprazol är den första PPI som har syntetiserats på detta sätt, där man har lyckats isolera och framgångsrikt syntetisera den ena optiska isomeren. Därmed har man lyckats förbättra de farmakologiska och farmakokinetiska egenskaperna av omeprazol. Både 20 och 40 mg givet en gång dagligen resulterar i en signifikant bättre kontroll av saltsyra-sekretionen och därmed förbättrad intragastrisk pH-profil än 20 mg omeprazol. 

Tabell I. Skillnader mellan olika protonpumpshämmare

Esomeprazol i dosen 40 mg ger effektivare syrahämning än 30 mg lansoprazol [84], 40 mg pantoprazol [85] eller 40 mg omeprazol [86]. Ett mått på detta är tid i timmar med intragastriskt pH > 4. Esomeprazol i dosen 40 mg dagligen efter 5 dagars medicinering ger en tid med pH > 4 på 16 timmar, lansoprazol 30 mg knappt 13 timmar och pantoprazol 40 mg samt rabeprazol 20 mg ca 11 timmar.

Figurerna visar andelen patienter med pH > 4 för olika PPI.

Figur 15 A: Andel patienter med pH > 4 under minst 12 timmar för olika PPI. Modifierat från [84-86]

Symtomlindring av PPI

En undersökning av över 4 300 patienter med erosiv GERD, som ingick i två multicenterundersökningar, har visat snabb och effektiv symtomkontroll med PPI. I studierna hade man jämfört esomeprazol med omeprazol, och man fann att esomeprazol gav snabbare symtomlindring och symtomfrihet än omeprazol [91, 92].
Tabell II. Kontroll av GERD-symtom hos patienter med refluxesofagit [91, 92].

Läkningsdata med olika PPI

Behandling med protonpumpshämmare ger generellt en snabbare och säkrare läkning, och en större andel av patienterna blir besvärsfria jämfört med behandling med H2-blockerare, sukralfat eller cisaprid i jämförelse med placebo. Detta har visats i en stor metaanalys, där mer än 7 000 patienter ingick från 43 studier som analyserats av Chiba och medarbetare [96]. Läkningsdata efter upp till 12 veckors behandling med olika läkemedel för GERD visar att PPI ger signifikant bästa resultat (figur). Cisaprid tillhandahålls inte längre.

Figur 18: Behandling av erosiv GERD med olika behandlingsprinciper i jämförelse med placebo. Metaanalys i vilken det ingick sammanlagt 7 635 patienter. Modifierat från [96].

I en metaanalys [97] jämfördes de på den svenska marknaden förekommande PPI vid läkning av verifierad refluxesofagit. I de ingående studierna hade man givit PPI i rekommenderade standarddoser, och 4 samt 8 veckors behandlingsresultat sammanställdes.

Den systematiska genomgången visade att esomeprazol i dosen 40 mg per dag var den enda protonpumpshämmaren som gav bättre läkningsresultat efter 4 och 8 veckor än omeprazol 20 mg dagligen. Författarna kunde i denna metaanalys inte få fram någon skillnad i läkningsresultat mellan omeprazol, lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol (figur).

Figur 19: Endoskopisk läkning av esofagit vid 4 veckor med olika PPI jämfört med omeprazol 20 mg dagligen. Metaanalys med poolade data från 12 studier. Modifierat från [97].

I en direkt jämförelse mellan esomeprazol 40 mg dagligen och lansoprazol 30 mg dagligen under 8 veckors behandling av patienter med olika grad av esofagit enligt Los Angeles-klassifikationen fann Castell och medarbetare att esomeprazol var effektivare. Speciellt vid de svårare formerna av esofagit, LA grad C och D, var skillnaden signifikant [93] (figur).

Figur 21: Läkning av erosiv GERD, Los Angeles grad A till D. Jämförelse mellan esomeprazol 40 mg dagligen och lansoprazol 30 mg dagligen efter 8 veckors behandling. Modifierat från [93].

Med en effektiv syrahämning uppnås även ett återställande av livskvaliteten, som ofta är kraftigt sänkt hos GERD-patienter. Det finns en övertygande korrelation mellan frihet från halsbränna och förbättring av livskvaliteten, vilket har visats i en stor multinationell studie på 1 319 patienter med erosiv esofagit och där 519 speciellt utvalda patienter följdes noggrant beträffande förändring i livskvaliteten [98]. Drygt 91 % av patienterna läkte sin esofagit under 8 veckors behandling med 40 mg esomeprazol per dag. Förändring i livskvaliteten framgår av figur.

I studien mättes livskvalitetsändringar med QOLRAD (Quality Of Life in Reflux And Dyspepsia questionnaire). Mer än 20 % av patienterna rapporterade svårigheter med normala dagliga aktiviteter, vilket reducerades till 2,7 % efter behandling med PPI under 8 veckor.

Figur 22: Effekten av esomeprazol 40 mg dagligen under 8 veckor på livskvaliteten hos 519 patienter med erosiv GERD. Modifierat från [98].

Underhållsbehandling av GERD

Utläkning av mukosaskada i den distala delen av esofagus vid erosiv esofagit eller symtomkontroll vid akuta besvär räcker inte för att ändra på naturalförloppet av GERD. De flesta patienter behöver någon form av underhållsbehandling. Denna måste pågå under en längre tid, sannolikt flera år eller livslångt. Medicineringen kan ske som en kontinuerlig dosering eller som en behandling vid behov. Vid den sistnämnda terapiformen tar patienten PPI vid symtom och slutar när hon är symtomfri.
 

Tanken med ”vid behov”-dosering är att patienten tar PPI endast så länge hon har symtom. Totalt blir då medicinförbrukningen mindre än vid en kronisk dosering varje dag. Noterbart är att patienterna i olika studier hade påtagliga och långvariga refluxbesvär men klarade sig ändå med ett begränsat tablettintag. Resultat antyder att man kan individualisera behandlingen, och några patienter kan klara sig på antacida.

Men detta fordrar noggrann uppföljning av dessa patienter. Dessutom tycks många patienter vara så nöjda att de vill fortsätta med vid behov-medicinering trots relativt frekventa symtomåterfall så länge de har tillgång till ett läkemedel, som ger snabb symtomlindring och har lång duration.

I en studie jämfördes esomeprazol 40 och 20 mg med placebo vid behandling av icke-erosiv refluxsjukdom med vid behov-principen hos 721 patienter [101]. Någon säkerställd skillnad mellan de två doserna kunde inte konstateras, och därför räcker det att ge 20 mg esomeprazol vid behov till merparten av patienterna vid undershållsbehandling av icke-erosiv GERD (figur).

I studien var intaget av läkemedel i genomsnitt 0,3 tabletter per dag och 0,4 i placebogruppen. Nästan hälften av tablettintaget skedde mellan klockan 06 och 12, och endast ca 25 % togs nattetid mellan klockan 21 och 06, oberoende av vilket studieläkemedel som patienten fick. Vid behov-behandling kan detta således vara ett kostnadseffektivt alternativ, då patienten själv får styra sitt intag allt efter behovet att bli symtomfri och accepterar att symtom kan återkomma.

Figur 23: Underhållbehandling av patienter med icke-erosiv GERD med esomeprazol vid behov eller placebo. Modifierat från [101].

Kontinuerlig underhållsbehandling med PPI

Kontinuerlig underhållsbehandling blir aktuell hos de patienter som har en erosiv GERD. Ju kraftigare syrahämmande terapi som ges desto bättre resultat uppnås, och fler patienter kommer att vara i remission, dvs. fria från symtom och utan esofagitförändringar.

I en underhållsbehandlingsstudie med esomeprazol, som givits under 6 månader [103], visades klart att fler patienter var i remission när en högre dos (20 eller 40 mg) av läkemedlet gavs. Med dosen 40 mg var 93,6 % (95 % ki 87,4–99,7) i remission och 93,2 % (95 % ki 87,4–99,0) med 20 mg doserat en gång per dygn. Endast 57,1 % (95 % ki 45,2–69,0) med dosen 10 mg och 29,1 % (95 % ki 17,7–40,3) av patienterna som fick placebo var utan esofagit efter avslutad behandling.  

Figur visar andelen patienter i remission med esomeprazol 20 mg dagligen i jämförelse med placebo.

Figur 24: Kontinuerlig behandling med esomeprazol 20 mg dagligen ger effektiv underhållsbehandling av patienter med refluxesofagit och förhindrar recidiv av esofagit. Modifierat från [103].

Vid jämförelse mellan behandling med esomeprazol (20 mg x 1) och lansoprazol (15 mg x 1) för att förhindra recidiv av esofagit under 6 månader hos 1 224 patienter med refluxesofagit fann man att 83 % var i remission med esomeprazol och 74 % med lansoprazol [98]. När man analyserade de olika gruppernas esofagit enligt Los Angeles-graderingen fann man att esomeprazol i underhållsdosen 20 mg dagligen var betydligt effektivare än lansoprazol 15 mg vid de allra svåraste formerna av esofagit (figur).

Figur 27: Långtidsbehandling av patienter med erosiv esofagit, Los Angeles grad A till D. Andel patienter i remission vid behandling med antingen esomeprazol 20 mg eller lansoprazol 15 mg dagligen i 6 månader. Modifierat från [98].

78 % av patienterna som fick esomeprazol var symtomfria under 7 dagar vid kontroll efter 6 månader respektive 71 % i lansoprazolgruppen. En signifikant skillnad sågs också för symtomen sura uppstötningar och epigastralgi (figur).

Figur 28: Olika GERD-symtom vid underhållsbehandling under 6 månader med antingen esomeprazol 20 mg eller lansoprazol 15 mg dagligen. Staplarna visar proportionen av patienter utan symtom under minst 7 konsekutiva dagar. Modifierat från [98].